Спец.: Введение в фотомедицину. Часть VI. ФДТ рака

Механизм фотодинамической терапия рака состоит на использовании фототоксичности фотосенсибилизаторов (далее — PS), возникающей после их возбуждения светом, с целью локальной деструкции различных раковых опухолей на ранней и средних стадиях заболевания.

Применяемые в фотодинамической терапии PS являются разнообразными производными порфирина и родственных макроциклов.

Этапы лечения в фотодинамической терапии

1. Систематическое введение раствора подходящего PS
2. Облучение подходящей дозой видимого или ближнего ИК-излучения, приводящее к активации фотопрепарата in situ и к последующим фотореакциям с компонентами клетки. Разрушение клетки завершается в первые часы после ФДТ.
3. Спустя 12-18 часов проявляются значительные сосудистые и клеточные эффек-ты, а через 2-3 недели происходит гемморагический некроз опухолевых тканей.

Требования к PS в фотодинамической терапии

• Сочетание высоких значений квантового выхода триплетного состояния (φТ > 0.4) и времени жизни в триплетном состоянии (τТ > 100 мкс);
• Поглощение в длиноволновой области (λ > 630 нм) с высоким коэффициентом экстинкции (ε > 5000 лмоль^-1см^-1);
• Ограниченная стабильность in vivo для быстрого выведения PS из опухоли и окружающих ее тканей.
• Селективный транспорт PS к опухоли;
• Низкая темновая токсичность PS и продуктов их распада;
• Доступность.

Формулы наиболее часто используемых PS приведены ниже на рисунке.

Механизм фотоповреждения в фотодинамической терапии

Ниже приведены основные реакции, приводящие к гибели опухолевой клетки.

Возбуждение PS включает интер-комбинационную конверсию (ИКК) из возбужденного синглетного в возбужденное триплетное состояние (ур.1). Так называемые реакции типа I относятся к радикальным реакциям с фотоиндуцированным переносом электрона и протекают либо за счет восстановительного тушения биомолекулы (ур.1), либо окислительного тушения кислородом (ур.3). Реакции типа II представляют собой фотоиндуцированный перенос энергии с триплетного состояния (³PS*) на триплетный кислород с образованием синглетного кислорода, что приводит к гибели клетки (ур.4). Кроме того, фототермические эффекты из-за безызлучательной дезактивации возбужденных состояний также приводят к гибели клетки (ур.5).

Различные поколения фотосенсибилизаторов в фотодинамической терапии рака

Первое поколение PS — это различные производные гематопорфирина.
Второе поколение PS – это фталоцианины, бензопорфирины, хлорины и др., обладающие в большинстве случаев длинноволновым поглощением.
И у первого и у второго поколения фотосенсибилизаторов имеется один серьезный недостаток: невозможно их селективное накопление в опухолевой клетке.
Третье поколение PS — это фотосенсибилизаторы второго поколения, связанные с носителем, обеспечивающим селективную доставку фотосенсибилизатора к пораженной раковой опухолью клетке.

Безусловно, в настоящее время наибольшее внимание уделяется PS III поколения, так как возможность селективной доставки фотосенсибилизатора к опухоли, без по-вреждения здоровых тканей — одно из самых необходимых качеств, которым должен обладать PS. Этого можно достичь конъюгацией PS с макромолекулами, подобным моноклональным антителам (mAB). Клетки злокачественной опухоли имеют поверхностные антигены, отличающиеся от антигенов нормальных клеток. Направ-ляемые к антигенам опухолевой клетки mAB можно связать с PS. Конъюгат mAB-PS будет связываться специфически с опухолевой тканью и сенсибилизировать её фотопоражение без повреждения нормальных тканей. В качестве PS III поколения наибольшее применение находят производные фталоцианинов цинка. Ниже показана одна из возможных конфигураций этого соединения:

В некоторых случаях возможна следующая ситуация:

Для создания мультипликативной системы могут быть использованы свойства авидин-биотиновой системы для целевой доставки PS к меченым опухолевым тканям. Нижеследующая схема иллюстрирует многократное применение авидина и биотинилированных PS к биотинилированным mAB, связанных с поверхностными антигенами опухолевой клетки.

Как видно, имеют место следующие процессы:

1. Клетки с маркером опухоли обрабатываются биотинилированным mAB.
2. После выведения избытка mAB добавляется авидин и затем стрептавидин (SA) для связывания SA с биотином, присоединенном к mAB.
3. Добавление биотинилированных PS (bPS).
4. Многократным присоединением авидина и затем bPS достигается высокое накопление PS в опухолевых клетки. Заметим, что деструктивным параметром всех PS служит синглетный кислород. Совокупность имеющихся данных говорит о том, что гибели клетки предшествует по-вреждение ее митохондрий; при этом наблюдается максимальное разобщение дыхания клетки, что и приводит в конечном итоге к её гибели.

Схему селективности PS с химической точки зрения можно представить в следующем виде: